USP<788>美国药典中对于注射剂中的颗粒物检测规范

本总章与欧洲药典和/或日本药典的相应文本一致。这些药典已承诺不对本协调章节进行任何单方面修改。本通用章节文本中属于国家USP文本的部分，因此不属于协调文本的一部分，用符号标记(◆◆) 具体说明这一事实。

注射剂和非注射剂中的颗粒物由溶液中意外存在的外来可移动未溶解颗粒（气泡除外）组成。

◆如章节<1> Injections ａnd Implanted Drug Products中所述，通过肌肉或皮下途径给药的注射溶液必须满足<788> Particulate Matter in Injections章节要求。这一要求已无限期推迟用于兽医的产品。包装和标记的专门用于肠外冲洗溶液不受<788>的颗粒物质要求的限制。放射性药品制剂不受<788> Particulate Matter in Injections章节的限制。凡标签规定的在用药前使用最终过滤器的非肠道产品，均可不受<788> Particulate Matter in Injections的限制，前提是有科学数据证明这一豁免是合理的。◆

对于颗粒物的测定，下文规定了两种方法，即方法1（光阻法颗粒计数试验）和方法2（显微颗粒计数试验）。当检查注射剂和肠外输液中是否存在亚可见颗粒时，最好使用方法1。然而，可能有必要通过光阻法颗粒计数试验和显微颗粒计数试验来测试某些制剂，以得出符合要求的结论。

并非所有的肠外制剂都能通过上述一种或两种方法检查亚可见颗粒。例如，如果制剂的透明度降低或粘度增加，方法1不适用时，则应根据方法2进行试验。乳剂、胶体和脂质体制剂就是例子。类似地，当被吸入传感器时产生空气或气泡的产品也可能需要进行显微颗粒计数测试。如果待测制剂的粘度足够高，以致无法通过任何一种试验方法对其进行检查，必要时需要使用适当的稀释剂进行定量稀释，以降低粘度，以便进行分析。

在检查颗粒物的单个单元或单元组时获得的结果不能确定地外推到其他未经测试的单元。因此，如果要从观测数据中得出有效的推论，以表征大量单元中颗粒物的水平，就必须制定统计上合理的采样计划。

◆就本章而言，小容量肠外注射剂是小容量注射剂的同义词，大容量肠外注射剂是大容量注射剂的同义词。◆

光阻法颗粒计数测试

根据光阻原理，使用合适的仪器，根据大小自动确定颗粒大小和颗粒数量。Reagents, Indicators, ａnd Solutions—Reagent Specifications章节中提供了无颗粒水的定义。

使用已知尺寸在10 &micro;m到25 &micro;m之间的球形颗粒的分散体校准仪器。这些标准颗粒分散在无颗粒水中。分散过程中必须注意避免颗粒聚集。◆系统适用性可通过使用USP颗粒计数RS进行验证。◆

一般预防措施

试验在限制颗粒物的条件下进行，最好在层流柜中进行。

使用温热的清洁剂溶液仔细清洗所用的玻璃器皿和过滤设备（膜式过滤器除外），并用大量水冲洗，以去除所有清洁剂痕迹。使用前，用无颗粒水从上到下、从外到内冲洗设备。

注意不要将气泡引入待检查的制剂中，尤其是在将制剂的部分转移到要进行测定的容器中这个过程中。为了检查环境是否适合试验，玻璃器皿是否正确清洁，所用的水是否无颗粒，应进行以下试验。根据下述方法，测定五个无颗粒水样品中的颗粒物，每个样品5 mL。如果10 &micro;m或更大粒径的颗粒数量超过25个，则为试验采取的预防措施是不够的。必须重复准备步骤，直到环境、玻璃器皿和水适合试验。

方法

通过连续20次缓慢翻转容器，混合样品内容物。如有必要，小心地拆下密封盖。使用无颗粒水射流清洁容器开口的外表面，并拆下封盖，避免内容物受到任何污染。通过适当的措施消除气泡，例如静置2分钟或超声波处理。

对于大容量肠外注射剂，需要测试单个单元。对于体积小于25 mL的小容量肠外注射剂，将10个或更多单位的内容物合并到一个清洁的容器中，以获得25 mL的体积；可通过混合适当数量小瓶的内容物，并用无颗粒水稀释至25 mL，或在无颗粒水不适用时，用适当的无颗粒溶剂稀释至25 mL，制备试验溶液。体积为25 mL或以上的小容量非肠道药物可单独进行试验。

非肠道使用的粉末用无颗粒水配置，或当无颗粒水不适用时，用适当的无颗粒溶剂重新配制。

◆对于标有“不用于直接输注”的散装包装的非肠道用药，当体积为25 mL或以上时，按照小容量非肠道用药的说明进行。计算与标签中给出的最大剂量相当的部分的试验结果。例如，如果散装包装的总体积为100 mL，最大剂量体积为10 mL，则每毫升的平均粒子数将乘以10，以获得基于10 mL最大剂量的测试结果。[注意，计算测试结果时，考虑这个最大剂量部分相当于一个完整容器的内容。]

应根据容器容积的不同，按照大容量或小容量肠外制剂的指示，制备和测试包装有双隔室（用于容纳药品和溶剂）的产品。按照标签对每个单元进行混合，活化和搅拌以确保单独成分和药物溶解*混合。◆

试样数量必须足以提供统计上合理的评估。对于大容量肠外注射或体积大于等于25 mL的小容量肠外注射，可使用适当的取样计划，测试少于10个单位的样品。

取四份样品，每份5 mL，并计算尺寸等于或大于10 &micro;m和25 &micro;m的颗粒数。忽略第一份的结果，并计算待检查制剂的平均颗粒数。

评估

对于在标称体积超过100 mL的容器中提供的制剂，采用试验1.A的标准。

对于在标称体积小于100 mL的容器中提供的制剂，采用试验1.B的标准。

对于在标称体积为100 mL的容器中提供的制剂，采用试验1.B的标准。

[注：日本药典中使用了试验1.A。]

如果平均颗粒数超过限值，则通过显微颗粒计数测试对制剂进行测试。

试验1.A

标称含量超过 100 mL 的容器中的肠胃外输注溶液或注射溶液：如果测试单位中存在的尺寸大于等于10 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过 25个/mL，尺寸大于等于25 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过 25个/mL，则该制剂符合测试要求。

试验1.B

标称含量小于 100 mL 的容器的肠胃外输注溶液或注射溶液：如果每个容器中存在的尺寸大于等于10 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过 6000 个，尺寸大于等于25 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过600个，则该制剂符合测试要求。

显微计数法

使用合适的双目显微镜、用于保留颗粒物的过滤器组件和用于检查的薄膜过滤器。

将显微镜调整为100&plusmn;10倍，并配备一个用物镜测微计校准的目镜测微计、一个能够容纳并穿过薄膜过滤器整个过滤区域的机械工作台，以及两个合适的照明器，以提供除了倾斜照明之外的外场照明。

目镜测微计是一个直径为圆形的分划器（见图1），由一个被十字准线分成四个象限的大圆、100倍放大时直径为10 &micro;m和25 &micro;m的透明和黑色参考圆以及以10 &micro;m增量刻度的线性刻度组成。使用经过国内或国际标准机构认证的测微计对其进行校准。分划的线性刻度的相对误差在&plusmn;2%以内是可以接受的。大圆被定义为网格视场（GFOV）。

图1。圆直径分划。被十字准线分成四个象限的大圆被定义为网格视场（GFOV）。提供了直径为10&micro;m和25&micro;m的透明和黑色圆圈，作为粒度测定的对比标尺。

需要两个照明器。一个是显微镜内部的一个主光场照明器，另一个是一个外部的、可聚焦的辅助照明器，可以调节以提供10°–20°角度的反射斜照明。

用于保留颗粒物的过滤器组件包括由玻璃或其他合适材料制成的过滤器支架，并配备有真空源和合适的膜过滤器。

膜过滤器尺寸合适，颜色为黑色或深灰色，无网格或有网格，标称孔径为1.0 &micro;m或更细。

一般预防措施

试验在限制颗粒物的条件下进行，最好在层流柜中进行。

使用温热的清洁剂溶液非常小心地清洗所用的玻璃器皿和过滤器组件（膜式过滤器除外），并用大量水冲洗，以去除所有清洁剂痕迹。使用前，用无颗粒水从上到下、从外到内冲洗膜过滤器和设备的两侧。

为了检查环境是否适合试验，玻璃器皿和膜过滤器是否正确清洁，所用的水是否无颗粒，应进行以下试验。根据下述方法测定50 mL无颗粒水里的颗粒物。如果过滤区域内存在20个以上粒径为10 &micro;m或更大的颗粒，或5个以上粒径为25&micro;m或更大的颗粒，则试验所采取的预防措施是不够的。必须重复准备步骤，直到环境、玻璃器皿、膜过滤器和水适合试验。

方法

通过将容器连续缓慢翻转20次来混合样品内容物。如有必要，小心地拆下密封盖。使用无颗粒水射流清洁容器开口的外表面，并拆下封盖，避免内容物受到任何污染。

对于大容量肠外注射剂，需要测试单个单元。对于体积小于25 mL的小容量肠外注射，将10个或更多单位的内容物组合在一个清洁的容器中；可通过混合适当数量小瓶的内容物，并用无颗粒水稀释至25 mL，或在无颗粒水不适用时，用适当的无颗粒溶剂稀释至25 mL，制备试验溶液。体积为25 mL或以上的小容量非肠道药物可单独进行试验。

非肠道使用的粉末用无颗粒水配置，或当无颗粒水不适用时，用适当的无颗粒溶剂重新配制。

试样数量必须足以提供统计上合理的评估。对于大容量肠外注射或体积大于等于25 mL的小容量肠外注射剂，可使用适当的取样计划，测试少于10个单位的样品。

用几毫升无颗粒水湿润装有薄膜过滤器的过滤器支架内部。将溶液池或单个样品的所有溶液转移到过滤漏斗中，并施加真空。如果需要，逐步添加一部分溶液，直到整个体积被过滤。最后一次添加溶液后，使用无颗粒水射流开始冲洗过滤器支架的内壁。保持真空，直到膜过滤器表面没有液体。将膜式过滤器放在有盖培养皿中，让过滤膜风干，盖子稍微半开。过滤膜干燥后，将皮氏培养皿放在显微镜台上，在照明设备的反射光下扫描过滤膜，并计算尺寸等于或大于10 &micro;m的颗粒数量和等于或大于25 &micro;m的颗粒数量。或者，允许通过计算部分过滤膜的计数来确定整体过滤膜的计数。计算待检查制剂的平均颗粒数。

采用圆形直径网格进行粒径测定的过程是通过估算颗粒的等效直径，并与网格上的10 &micro;m和25 &micro;m参考圆进行比较。因此，粒子不会从网格视场内的初始位置移动，也不会叠加在参考圆上进行比较。透明分划参考圆的内径用于确定白色和透明粒子的大小，而黑色粒子的大小则使用黑色不透明分划参考圆的外径。

在进行微观颗粒计数试验时，不要试图测量或列举无定形、半液体或其他形态不明显的材料，这些材料在过滤膜上会出现污渍或变色。这些材料表面很少或没有起伏，呈现胶状或薄膜状外观。在这种情况下，可通过光阻法计数方法测试溶液样品来帮助解释计数。

评估

对于在标称体积大于100 mL的容器中提供的制剂，应采用试验2.A的标准。对于在标称体积小于100 mL的容器中提供的制剂，采用试验2.B的标准。对于标称体积为100 mL的容器中提供的制剂，采用试验2.B的标准。

[注：日本药典中使用了试验2.A]

试验2.A

标称含量超过 100 mL 的容器中的肠胃外输注溶液或注射溶液：如果测试单位中存在的尺寸大于等于10 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过 12个/mL，尺寸大于等于25 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过2个/mL，则该制剂符合测试要求。

试验2.B

标称含量超过 100 mL 的容器中的肠胃外输注溶液或注射溶液：如果测试单位中存在的尺寸大于等于10 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过 3000个，尺寸大于等于25 &micro;m的粒子的平均颗粒数不超过300个，则该制剂符合测试要求。

解决方案：

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√符合中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药典等各国药典对于不溶性微粒检查的要求。

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